Los pacientes con enfermedad grave pueden desarrollar un íleo colónico o dilatación tóxica y presentar dolor abdominal y distensión pero con diarrea mínima o nula. Las complicaciones de la colitis por C. difficile grave incluyen deshidratación, alteraciones electrolíticas, hipoalbuminemia, megacolon tóxico, perforación intestinal, hipotensión, insuficiencia renal, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, sepsis y muerte.